MIS-C, sindrome severa post covid-19 nei bambini. Scoperto dai ricercatori del MGB ed EBRIS il meccanismo relativo al suo sviluppo e trattamento.

I ricercatori del MGB ed EBRIS scoprono il meccanismo relativo allo sviluppo della MIS-C sindrome severa post-covid-19 nei bambini e il suo potenziale trattamento.

Un team multidisciplinare del Massgeneral Hospital for Children (MGHfc), Brigham and Women’s Hospital, Fondazione EBRIS e di altre istituzioni ha identificato il meccanismo in base al quale si sviluppa una complicazione estremamente rara ma seria post-COVID-19 nei bambini e negli adolescenti.

Guidati dal Direttore del Mucosal Immunology and Biology Research Center (MIBRC) del MGH for Children e Direttore scientifico EBRIS, Prof. Alessio Fasano, i ricercatori hanno scoperto che le particelle virali rimanenti nell’intestino a lungo dopo un’infezione da COVID-19 iniziale possono continuare a viaggiare nel flusso sanguigno, determinando la condizione chiamata sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) che può verificarsi diverse settimane dopo l’infezione iniziale, con febbre alta, dolore addominale, vomito, diarrea, eruzioni cutanee e stanchezza estrema.

La risposta iperinfiammatoria e la “tempesta di citochine” osservata nel MIS-C (chesi verifica in meno dell’1% dei bambini con infezione confermata da SARS-Cov-2) possono portare a danni estesi al cuore, al fegato e ad altri organi.

Altri componenti del team di ricerca sono i co-autori Tal Gilboa, Alana Tal, David Walt e Galit Alter: in un loro recente studio, che comprendeva 100 bambini (19 con MIS-C, 26 con COVID-19 e 55 controlli sani), i ricercatori hanno fornito informazioni sul meccanismo del MIS-C e hanno identificato potenziali biomarcatori per la diagnosi precoce delle malattie, il trattamento e la possibile prevenzione.

“Quando ci siamo resi conto che il 95% dei bambini con MIS-C aveva particelle virali SARS-Cov-2 nelle feci e nessuno o solo un minimo livello di particelle virali nel naso o in gola, abbiamo indagato se il materiale virale persistente nell’intestino, molto tempo dopo la prima infezione da COVID-19, potesse portare a MIS-C,” ha dichiarato la Dr.ssa Lael Yonker, autore principale dello studio.

“Questo ci ha portati ad aprire l’orizzonte della possibilità”, ha detto Alessio Fasano. “Abbiamo pensato, è possibile che il virus abbia lasciato le vie respiratorie e abbia trovato un’altra nicchia nell’intestino?” Gli autori hanno appreso che “settimane dopo l’infezione iniziale, l’antigene SARS-Cov-2 rimane nel tratto gastrointestinale, in coincidenza con l’iperpermeabilità della barriera mucosa indotta dallo zonulina e l’antigenemia SARS-Cov-2 (antigene nel sangue).”

Con questa scoperta, il team di ricerca ha ipotizzato che le particelle virali di SARS-Cov-2 presenti nel tratto gastrointestinale dei bambini si spostino nel flusso sanguigno, portando alla risposta immunitaria iperinfiammatoria caratteristica del MIS-C.

“Questo è il primo studio che mostra le particelle virali nel sangue di MIS- C che coincidono con la risposta iperinfiammatoria”, ha detto Yonker.

Fasano, che è a capo del Dipartimento di Gastroenterologia e Nutrizione Pediatrica del MGHfc, è anche un esperto dei meccanismi delle risposte immunitarie intestinali agli agenti patogeni. Nel 2000, Fasano e il suo team della University of Maryland School of Medicine hanno scoperto la zonulina, una proteina che regola la permeabilità intestinale aprendo le giunzioni serrate tra le ​cellule epiteliali dell’intestino tenue. Questa apertura degli spazi tra le cellule epiteliali permette il passaggio di sostanze dal lume intestinale nel flusso sanguigno, compreso il glutine, che può causare sintomi per le persone geneticamente predisposte alla celiachia. Nei primi anni 2000, Fasano ha sviluppato la larazotide acetato come inibitore zonulinico nel trattamento della celiachia. Il farmaco è attualmente in fase di sperimentazione clinica Fase 3, come trattamento aggiuntivo alla dieta senza glutine, e sta finora mostrando un alto livello di sicurezza ed una buona efficacia.

Prima dell’avvento del COVID-19, Fasano ed il Prof. Moshe Arditi, direttore del Centro di Ricerca Malattie Infettive e Immunologiche a Cedars-Sinai a Los Angeles, hanno collaborato ad un articolo su uno studio sulla malattia di Kawasaki, condizione molto simile a MIS-C ed in seguito hanno pubblicato un articolo sul Journal of Clinical Investigation che mostra che la risposta immunitaria nel MIS-C è coerente con l’attivazione superantigenica.

“La grande proteina spike -il superantigene- fondamentalmente trattiene un linfocita T e provoca una risposta immunitaria continua,” -ha detto Yonker. I ricercatori hanno misurato alti livelli di virus SARS-Cov-2 nelle feci dei bambini con MIS-C e alti livelli di zonulina nel sangue. Quando successivamente hanno trovato particelle virali nel sangue, Fasano ha suggerito l’uso della larazotide acetato come terapia.

Gli incoraggianti dati preliminari sull’efficacia del trattamento del primo caso di MIS-C – dopo aver ottenuto il permesso di uso compassionevole dalla Food and Drug Administration – hanno confermato l’ipotesi generale dello studio e hanno aperto la strada all’uso della larazotide acetato come primo trattamento orale per il COVID-19 e le sue complicazioni.

All’inizio della pandemia, Yonker e Fasano hanno istituito un COVID-19 Pediatric Biobank Repository nel MGHfc con campioni di tessuto, sangue e feci per supportare le ricerche in corso su COVID-19 e MIS-C. ​

Oltre ai ricercatori di MGHfc, Fondazione EBRIS (Istituto Europeo di Ricerca Biomedica di Salerno), il team di ricerca composto da 33 membri comprendeva anche ricercatori e clinici del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, del Ragon Institute del MIT, del Cedars-Sinai Medical Center e del Boston Children’s Hospital. La ricerca è stata sostenuta dalla Regione Campania (CUP G58D20000240002 – SURF 20004BP000000011), dagli istituti Nazionali di Ricerca (NIH) – Istituto Nazionale di Cuore, Polmone e Sangue, dall’Istituto Nazionale di Diabete e Malattie Renali, dagli Istituti Nazionali di Salute e dal Dipartimento di Pediatria del MGHfc.

“Conoscere la causa del MIS-C fornisce una strada per il trattamento”, ha detto Yonker. “Siamo stati in grado di usare la larazotide per trattare un bambino con MIS-C e abbiamo visto le particelle virali nel sangue diminuire drasticamente. Il nostro prossimo piano è di sviluppare uno studio clinico per studiare l’effetto della larazotide sui risultati clinici nel MIS-C.” Ha aggiunto: “Essere in grado di passare dalla classificazione di una nuova malattia, alla comprensione della sua causa, all’identificazione di un possibile nuovo trattamento è semplicemente davvero incredibile.” Oltre ai ricercatori di MGHfc, Brigham and Women’s Hospital e Fondazione EBRIS (Istituto Europeo di Ricerca Biomedica di Salerno), il team di ricerca composto da 33 membri comprendeva anche ricercatori e clinici del Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, del Ragon Institute del MIT, del Cedars-Sinai Medical Center e del Boston Children’s Hospital. La ricerca è stata sostenuta dalla Regione Campania (CUP G58D20000240002 – SURF 20004BP000000011), dagli istituti Nazionali di Ricerca (NIH) – Istituto Nazionale di Cuore, Polmone e Sangue, dall’Istituto Nazionale di Diabete e Malattie Renali, dagli Istituti Nazionali di Salute e dal Dipartimento di Pediatria del MGHfc. I fondi per le misurazioni dell’antigene SARS-Cov-2 sono frutto della donazione di Barbara e Amos Hostetter e della Chieck Foundation e sono stati in parte sostenuti dalla Bill & Melinda Gates Foundation. L’uso compassionevole della larazotide approvato dalla FDA è stato fornito da 9 Meters Biopharma, Raleigh, Carolina del Nord.